匠心独具，结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制
虽然同样是ALK-TKI，但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同，这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。
张树才教授表示，一代ALK-TKI克唑替尼，在疗效方面有一定的局限性，其激酶抑制力不足，进而导致PFS结果不够出色。与之相比，二代ALK-TKI虽然延长了PFS，但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高；且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是，二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药，且耐药普更为广泛，耐药后更为难治，后续治疗效果有限。
为了探索疗效更优、入脑效果更好，同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物，三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是，洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新，引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看，洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构，以及更小的分子量，提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统（CNS）穿透性，且IC50值更低，抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。
图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI
*A：TAE684；B：克唑替尼 ；C：塞瑞替尼 ；D：阿来替尼；E：洛拉替尼 ；F：布格替尼
此外，与一代/二代ALK-TKI相比，洛拉替尼优化了亲脂性，减少了 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，且洛拉替尼不是 P-gp 的底物，血脑屏障透过率高，能够更有效地控制颅内病灶[2]。
